あかるい肝炎生活

飲み薬でC型肝炎が治療できる日を待つおぢさんの日記

*

新薬(飲み薬、ソブリアード等)を用いてC型肝炎治療を行う際の薬剤耐性について考えてみる

   

20131117140331

今回は厄介な薬剤耐性の話。その前に基本の考え方から。

インターフェロン+リバビリンの治療では、大きなウェイトを占めていたのが、ウイルスの変異と人間の体のインターフェロンの感受性(インターフェロンの効きやすさ)です。
インターフェロンは何度も紹介していますが、それ自身でウイルスを殺す作用はあません。体の中で生成されて自己免疫に働きかけるだけです。

自己免疫ががんばって、ウイルスを駆除(殺す)ことで治療を行っていました。リバビリンは単体ではほとんど効果がなく、インターフェロンと組み合わせることで治療効果を増す働きがあります。

インフルエンザウイルスに感染したときにも、体のなかでインターフェロンが生成されます。いまのインフルエンザのお薬は、発熱等の副作用を和らげるだけで、ウイルスを殺すことはできません。がんばっているのは、人間の体の中の自己免疫です。

体の中で生成されるインターフェロンは少量しかないので、それを人工的に作ったのがいま治療で使われているインターフェロンです。筋肉痛がでたり、倦怠感がでたりするのは、からだが頑張っている証拠です。C型肝炎のインターフェロン治療の時も同じ症状がます。

昨年認可されたテラビックは、新しいお薬で、直接的にウイルスに働きかけます。これがいままでの治療とはまったく異なる部分です。元気な体の中のC型肝炎ウイルスを殺す効果はないのですが、ウイルスが増殖するときにタンパク質が必要になるのですが、その合成を阻害する効果があります。ウイルスの増殖を止めることで、治療を行うのが大きな違いになります。プロテアーゼ阻害剤という言葉を聞いたことがあると思いますが、この増殖に必要なプロテアーゼ阻害することから、このような名前が付きました。

で、治療の問題になるのが、ウイルスの形が変わること。増殖を阻害するため特定の部分に効果を集めているため、対象のウイルスの形が変わると効果がガクッと落ちてしまいます。C型肝炎ウイルスも殺されたくないので、自分自身の形(遺伝子変異)を変えることで生き残ろうとします。これが耐性変異と呼ばれるものです。

農薬の害虫駆除でも問題になっている変異ですね。特定の薬に対して耐性が発生して、その薬が効かなくなることにないります。

今からのC型肝炎の治療では、この薬剤耐性を十分に考慮して治療を進める必要があります。怖いのは、ある部分に薬剤耐性ができると、そのゾーン薬が効かなくなることです。

これはプロテアーゼ阻害剤の耐性変異について記載したスライドです。

以前にテラビックで耐性変異についてまとめが記事はこっちですね。(テラビック(テラプレビル)が認可されたので、治療の前にHCV薬剤耐性について考えてみる | あかるい肝炎生活

プロテアーゼ阻害剤によるHCV変異.JPG
出典: 「ウイルス肝炎治療の現状と治療薬開発の方向性」 関西労災病院病院長 林 紀夫先生の資料より

たとえばR155K/T/QやA156VTと呼ばれる部分に耐性変異ができてしまうと、軒並みこのゾーンで開発されているお薬がみな使えなく(効果がなくなる)なってしまう可能性があります。

たとえば、来年から始まるシメプレビル(商品名:ソブリアード)で耐性変異が起きてしまうと、次の飲み薬のダグラタスビル+アスナプレビルは使えなくなります。耐性の問題は次の治療に関係するので十分に考える必要があるのですよね。
(一発で治すつもりで、治療方法を考えていけばいいと思います)

*テラプレビル(商品名:テラビック)の場合は、若干耐性のできる部分が異なるので、次の飲み薬のダグラタスビル+アスナプレビルを使うことは可能です。
 
 
耐性変異は、2年ぐらいたつと消えるとしている先生方や病院もありますが、厄介な耐性変異を発生させないことにことに越したことはありません。

 
ちょっと新しいお薬の事を調べたので、新しいお薬で耐性表を作り直してみます。

プロテアーゼ阻害剤 NS3A NS5A阻害剤 ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤 NS5B
ブリストルマイヤー BMS アスナプレビル Asnaprevir(ASU,BMS-650032) ダグラタスビル Daclatasvir(DAC,BMS-790052)
アボット ABT ABT-450 ABT-267 ABT-333
ギリアドサイエンス GS レディパスビル Ledipasvir(LDV,GS-5885) ソフォスブビル Sofosuvir(SOF,GS-7977)
ヤンセンファーマ JAN シメプレビル Simeprevir(SIM,TMC-435)
バーテックス、Vertex テラプレビル Telaprevir(TLV,VX-950)
耐性変異 V36,Q80,A156,D168(メジャーな処のみ) Q30L,L31M,Y93H S288T

 
 
耐性変異自体は、お薬でできる場合と初めからある場合の2種類があります。
簡単に変異株があるか(初めからあるかどうか)を調べれればいいのですが、遺伝子レベルの検査になるため、できる病院が限られますし、検査のための試薬も非常に効果になるのが難点です。

 
たとえば、武蔵野赤十字病院お泉並木先生は以下のように答えています。

IFNを用いない経口の2剤併用療法が臨床試験段階にあり、使用薬剤の1つはNS5A阻害薬です。ところが、過去に投与されていないにもかかわらず、日本人の1割以上がこの薬剤に対する耐性変異を持っていることが既に分かっています。IFNの副作用や経口薬による治療であることなどを踏まえ、この新治療法の登場を待っている患者もいるようです。しかし、仮に耐性変異を持っていると治癒可能性は高くないので、待つことは必ずしも得策ではありません。
出典:今後は患者に応じた治療方針の検討が必須に:日経メディカル オンライン

耐性変異はあるものの、それを考えつつ
ほんと、調べられないのに難しいことですけど。。。

今までのC型慢性肝炎の治療では、IL28B(インターフェロンの効きやすさ)、ウイルスのコアタンパクの変異(Core71番)、年齢等々が大きな因子になっていましたが、今後は、この耐性変異を考えて治療を考えていくことが非常に重要になると思います。

前回も書きましたが、ソブリアードで治療効果がある人は、ソブリアードで治療を行う。前回無効例のような人インターフェロンが効きにくい人は、ソブリアードでは著効率は5割程度かそれ以下になるので、薬剤耐性のリスクを考えて、その次のお薬を待つのがいいと思います。
治りにくい人は、勝率を考えながら治療するお薬を使う順番を考慮する必要があると思います。

余談になりますが、私の主治医に聞いたときには、ダグラタスビル+ソフォスビルの組み合わせが使えたら最強の組み合わせになるけど、製薬会社が違うから使えないんだよね。なんてことをいってまいした。仕方がないですよね。

ここまで書きながら、昨日のSofosbuvir(ソフスブビア)とLedipasvir(レディパスビル)の治験結果の紹介 ~第64回米国肝臓学会議 (AASLD 2013)より | あかるい肝炎生活の記事を見直してみると、初め耐性株があった人が8週間治験後、再燃して、初めよりも悪い状態(耐性株が最初よりも量が増えている)で再治療をして治っている例(1/100例のみ)もあり、新お薬ではそんな耐性株なんて気にする必要ないかもしれないなんて思ったり、まだまだ、もう少しデータがそろわないとわかりませんがね。

 

ひとまず

ああ、体重が少し重くなってきて、あんこを少し控えてもう終わりの時期の柿を食べる。
これからは、林檎だよね。コンフォートとは一つまるまる食べたひよ(バキッ

一年ぶりに、柿な粉登場。 これ食うと、秋だなって思ふ #柿 #きな粉
一年ぶりに、柿な粉登場。 これ食うと、秋だなって思ふ #柿 #きな粉 Photo by cxq02002

 - C型肝炎, 新薬情報 , , , ,

Comment

  1. YUKO より:

    ばんばんさん、こんばんは~♪
    いつもながらわかりやすい解説をありがとうございます
    シリーズでテキストにしよう。

    前回のコメで耐性の問題について書いてくださってましたが、ソブがダメでも次にギリアドが控えてますもんね。
    私のウイルス君も長い間滞在してるし、宿主に似てひねくれてる可能性大です。耐性を調べられたらいいのでしょうが、お高いしうちの病院では無理です(^^ゞ
    たぶん大丈夫と思ってエイ、ヤ~ッとやってみますわん。

    ばんばんさんは少しくらい体重増えてもOKですよ~。でないと寒さが骨身にしみまする。

    え~、柿な粉!?柿にきな粉かけるの!?!?
    美味しいんですか?????柿は大好きだけど、味が想像できませぬ(^^ゞ

    • ばんばん より:

      YUKOさん

      たぶん大丈夫。ソブリアードで行けると思います。
      そのあとには、GSも控えているし、ABTも控えいますから頑張りましょう。

      柿、黄な粉かけると和菓子みたひになっておいしいですよ

  2. 冷凍SANMA より:

    ばんばんさん、初めまして。

    私は昨年暮れ受けた人間ドックにてC型肝炎が発覚し、なかなか受け入れられない日々をすごしていました。
    そんな時、ばんばんさんのブログを発見し勉強させていただいていました。
    今回も本当にとてもかみくだいた説明で、私のような素人にも理解しやすかったです。
    ありがとうございます。
    あらためてインターフェロンのしくみや、一番知りたかった経口薬の薬剤耐性、新薬情報などインプット。というか、プリントアウトしてお勉強ですね(^^;)

    • ばんばん より:

      冷凍SANMAさん

      そうですね。私も夏に体調不良で胃腸がおかしくなったときに、胃カメラと血液検査をして見つかりました。
      以前に比較すると、治らない病気ではなくなりつつあるので大丈夫ですよ。

      自分の状態をきちんと把握して、いい肝臓の専門医をお近くで見つけてください。
      肝臓のコンディションにもよりますが、基本来年のソブリアードで治療開始でいいと思いますよ

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